群多普利 Trandolapril

編號系統

CAS號：87679-37-6

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：無色結晶性固體。

2.熔點（oC）：125

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：116.02

2、  摩爾體積（cm³/mol）：364.5

3、  等張比容（90.2K）：963.1

4、  表面張力（dyne/cm）：48.7

5、  極化率（10-24cm3）：45.99

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:2

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:10

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積95.9

7.重原子數量:31

8.表面電荷:0

9.復雜度:634

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:5

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.       3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯的制備

在反應瓶中加入3-氯丙氨酸甲酯鹽酸鹽181g91.04mol)、乙酰氯163.9g(2.08mol)和無水甲苯1500ml,攪拌加熱至回流,回流反應5h直至反應混合物成清澈溶液.反應畢將反應液濃縮至干,剩余物用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結晶,得3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯170g,收率91%,mp104oC.

2.       3-(2-氧代環己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯160g(0.89mol)、1-吡咯基環己烷171.9g(1.12mol) 和無水DMF1200ml,混合均勻后,將該混合物于20~25oC放置3天.反應溶液在高真空下濃縮,剩余物中加水600ml后,用濃鹽酸調至pH2.水層用乙酸乙酯提取,合并有機相,用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮得油狀物3-(2-氧代環己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯粗品220g,收率>100%.直接用于下步反應.

3.       3,3a,4,5,6,7-2H-六氫吲哚-2-羧酸鹽酸鹽的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物3-(2-氧代環己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯220g(約0.90mol)(粗品)和2mol/L鹽酸1000ml,攪拌加熱至沸回流,攪拌回流反應2H.將反應混合物用乙酸乙酯提取,水溶液相濃縮,殘留量的水加入甲苯三次,真空共沸蒸餾除去,得黃色油狀物3,3a,4,5,6,7-2H-六氫吲哚-2-羧酸鹽酸鹽210g,收率>100%,該品冷卻靜置可結晶固化.

4.       DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸的制備

在氫化反應瓶中加入上步制備的化合物3,3a,4,5,6,7-2H-六氫吲哚-2-羧酸鹽酸鹽128g(約0.63mol)、冰乙酸700ml和Pd/C(10%)4g,攪拌下用N2置換瓶中空氣3次,用H2置換N2后,通H2常壓室溫氫化反應.反應畢,過濾掉催化劑,濾液濃縮至干,剩余物加熱乙醇500ml溶解,將溶液冷卻至-20oC,化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸的異構體(2αβ,3αβ, 7αβ-八氫吲哚羧酸)被沉淀出來,分離后的溶液經濃縮后用異丙醇析晶,過濾,得無色晶體DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸280g,mp280oC

5.       DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽的制備

在反應瓶中加入苯甲醇14ml(14.58g,134.84mmol)和亞硫酰氯(SOCl2)1.41ml(2.29g,19.27mmol)冷卻至-5oC~0oC,再在攪拌下于-10oC~0oC加入上步制備的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸1.4g(8.28mmol),加畢,將混合物于0oC攪拌反應1h.于20~25oC靜置過夜.于50oC將反應液中芐醇(苯甲醇)在高真空下蒸餾干凈,剩余物加二異丙醚搗碎研磨,過濾,得DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽2.5g,收率>100%,該產物為無色晶體(仍系粗品),mp154oC.可直接用于下步反應.

6.       N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯的制備

在反應瓶中加入N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酸2.16g(7.74mmol)和無水DMF8.6ml,攪拌懸浮,往該懸浮液加入1-羥基苯并三唑1.06g(7.85mol)、上步制備的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽2.2g(7.45mol)和N-乙基嗎啉1.08ml,攪拌混合,再加入二環己基碳化二亞胺(DCC)1.7g(加DCC時控制內溫為0oC),加畢,在20~25oC攪拌反應3.5h.反應混合物用乙酸乙酯200ml稀釋,將產生的二環己基脲沉淀過濾掉,濾液減壓濃縮蒸除溶劑,剩余物加入乙醚溶解,溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌2次,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮后剩余物用硅膠柱色譜分離純化[洗脫劑:乙酸乙酯/環己烷],經后處理得兩部分淡黃色油狀物(比率為1:1),各含目的化合物N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯的一個異構體[即(2R,3αR, 7αS)-N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯和(2S,3αS,7αR)- N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯.

7.       (2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)的合成

在氫化反應瓶中加入(2S,3αS,7αR)N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氫吲哚-2-羧酸芐酯1.7g(3.26mol)、無水乙醇60ml和10%Pd/C催化劑200mg,用N2置換瓶中空氣3次#用H2置換N2 3次,于25oC常壓通H2反應2h(攪拌下).反應畢,過濾掉催化劑,濾液濃縮蒸除溶劑,得無色泡沫狀物(2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)1.2g,收率85.7%(將該泡沫狀目的物制成鹽酸鹽可得無色無定形粉末).

用途

本品為非巰基的血管緊張素轉化酶抑制劑,是由群多普利酸(群多普利那,Trandola-Prilat)形成的乙基酯類前體藥物,在體內經肝酶水解成活性代謝物群多普利酸而發揮藥理作用.本品對ACE有高度親和力,比喹那普利、依那普利和卡托普利有更強的ACE抑制作用.正常血壓和高血壓者單次口服本品≥2mg,2~4h內能抑制ACE活性85%~100%;能使總的及活性血漿腎素水平升高,血漿醛固酮水平則通常降低,從而能有效地降低血壓,而對心率、心輸出量和每搏容量幾乎無或全無影響.本品主要用于治療動脈高血壓,對其他類型高血壓也有一定療效,且口服起效快、作用時間長、不良反應少.臨床上還可以治療充血性心衰和心肌梗死.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:9644. 【2】 Brown N L,et al.Eur J Pharmacol,1988,148:79. 【3】 Ponti F De,et al. Eur J Pharmacol,1991,40:149. 【4】 Kober L,et al.N Engl J Med,1995,333:1670. 【5】 Malik R A,et al.Am J Hypertension,1995,8:63s-74s. 【6】 Malik R A,et al.Lancet,1998,352:1978. 【7】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:537-538. 【8】 EP,84164.1983. 【9】 SU,4933361.1990. 【10】 DE,3151690.1983. 【11】 Greenlee W,et al.J Med Chem,1985,28:434-442. 【12】 Ogawa K,et al.J Chem Soc Perkin Trans I,1982:3031-3035.

備注

暫無

表征圖譜