昔多呋韋 Cidofovir

編號系統

CAS號：113852-37-2

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：蓬松的白色粉末

2.熔點（oC）：260

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：58.29

2、  摩爾體積（cm³/mol）：158.6

3、  等張比容（90.2K）：489.2

4、  表面張力（dyne/cm）：90.5

5、  極化率（10-24cm3）：23.10

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:-3.6

2.氫鍵供體數量:4

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:6

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積146

7.重原子數量:18

8.表面電荷:0

9.復雜度:417

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:1

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.將1-(2,3-二羥基丙基)胞嘧啶溶于磷酸三乙酯，在攪拌下加入ClCH2P(O)Cl2,攪拌，再加入乙醚，過濾收集沉淀，用乙醚洗滌、真空下干燥。然后溶于水，回流。用三乙胺中和，在真空下蒸出溶劑，得到的物質溶于水，用辛酰化的硅膠進行柱層析，用碳酸氫三乙胺鹽的緩沖溶液為洗脫劑，洗至鹽完全移出。再用含甲醇的該緩沖溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液合并，減壓蒸出溶劑。加入氫氧化鈉溶液，用陽離子交換樹脂中和。經過濾、蒸出溶劑。得到的物質用柱層析進行分離，得到產物。

2.從(R)-2,3-O-亞異丙基丙三醇為原料，總收率可達18％。其9步合成路線中關鍵的一步是胞嘧啶和丙三醇衍生物的縮合，然后加氫還原和水解得到產物。

3.

按文獻[12,15,16,21]的方法進行制備與合成；即以（S）-2，3-縮亞異丙基甘油醛為起

始原料，經還原、酰化、縮合、水解、醚化、酯交換、脫三苯甲基保護、水解、脫苯甲酰基保護、酸化等反應制得昔多呋韋（038）。

（1）（S）-2，3-縮亞異丙基甘油醇（038-1）的制備

在反應瓶中加入（S）-2,3-縮亞異丙基甘油醛46.3g(356mmol)和甲醇470ml,攪拌下分次加入硼氫化鈉23.2g(0.613mol),加畢,于室溫下攪拌反應12h.過濾,濾液減壓濃縮,剩余物用二氯甲烷提取3次,合并有機相,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得淡黃色油狀物038-1 41.7g,收率88.7%(質量分數).

(2)(R)-2,3-縮亞異丙基甘油醇甲烷甲磺酰酯(038-2)的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-1 5g(38mmol)和二氯甲烷5ml,攪拌溶解,于冰浴冷卻下攪拌滴加三乙胺[(Et)3N]8ml(5.8g,57.46mmol).滴加畢,攪拌10min,再慢慢在攪拌下滴加甲磺酰氯[4.3g(38mmol)]甲烷(5ml)液,滴完.滴畢,繼續攪拌反應4h.撤去冰浴,加水20ml,充分攪拌后靜置分層,分取有機相,依次用飽和NaHCO3水溶液洗,水洗滌3次,再用飽和氯化鈉水溶液洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得淡黃色油狀物8.42g,收率98%.

(3) 苯甲酰胞嘧啶（038-3）的制備

在反應瓶中加入胞嘧啶10 g(90.09mmol)、吡啶800ml,攪拌1h.慢慢滴加苯甲酰氯[19g(135.2mmol)]的吡啶(20ml)溶液,滴畢,繼續在室溫攪拌反應5h.過濾,抽干,得白色固體038-3 15.1g,收率78%,mp263 oC分解.

(4)(S)-N1-[2,3-O-縮亞異丙基-2,3-(二羥基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-4)的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-3 3g(13.95mmol)、DMSO 30ml,攪拌至半透明狀,升溫至150 oC ,加入叔丁醇鉀2.34g(0.205mmol),再滴加化合物038-2 3.16g(14mmol)溶于二氯甲烷10ml溶液,在同溫度下攪拌反應2h.降至室溫,加入二氯甲烷20ml,攪拌充分后靜置分層,分去水相,取有機相用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得淡黃色固體038-4 2.10g,收率45.6%,mp193~194 oC .

(5) (S)-N1-[2,3-(二羥基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-5)的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-4 2.1g(6.3mmol)和甲醇15ml,拌溶解,加入濃鹽酸

5ml,室溫攪拌反應3h.產生大量白色固體,過濾,濾餅用少量甲醇洗滌,60 oC 下干燥,得白色固體038-5 1.69g,收率93%,mp190~192 oC .

(6).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-羥基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-6)的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-5 1.69g(5.84mmol)、吡啶（Py）8.8ml,拌溶解,升溫至120 oC .在該溫度下和攪拌下加入三苯甲基氯2.25g(8.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)88mg(0.7mmol),在同溫度下攪拌反應15h.降至室溫,將反應液中吡啶減壓蒸除,加入二氯甲烷10ml,充分振搖溶解,依次用3.3mol/L鹽酸水溶液洗,水洗3次,再用飽和NaCl水溶液洗滌,取有機相用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得白色固體038-6 2.64g,收率81.9%,mp122~124 oC .

(7).(S)-N1-[(3-三苯甲基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-7)的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-6 0.5g(0.94mmol)和無水乙腈6ml,攪拌下加入二乙基[(對甲苯磺酸)甲基]膦酸酯(I)0.48g(1.5mmol)和K2CO3 0.2g,于60 oC 攪拌反應12h.過濾,除去不溶物,加入水5ml和乙酸乙酯10ml,充分攪拌或振搖后倒入分液漏斗靜置分層,分取有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌,用水洗滌2次,有機相用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮得黏稠狀液體產物038-7 3.75g,未進一步純化,直接用于下一步反應.

(8).(S)-N1-[(3-羥基-2-乙基膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶（038-8）的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-7粗品3.75g(5.5mol)、三氯甲烷30ml,攪拌下再加入三氟乙酸20ml,在室溫下攪拌反應5h.反應畢,用飽和NaHCO3水溶液調至PH7,用二氯甲烷提取,分去水相,有機相用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得黏稠狀液體產物 038-8 2.75g,無需純化,直接用于下步反應.

(9).(S)-N1-[(3-羥基-2-膦酸甲氧基)甘油醇]-N4-苯甲酰胞嘧啶(038-9)的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-8 2.75g(6.25mmol)(粗品)、二氯甲烷15ml,于室溫攪拌30min.加入三甲基溴硅烷2.86g(3.6mmol),室溫下攪拌反應18h.將反應液減壓濃縮至干,剩余物加乙醇40ml和水10ml混合,再攪拌5h.產生大量固體,過濾,干燥,得白色固體038-9 1.29g,收率68%(以化合物038-7計,3步收率),mp184~186 oC .

(10)[[(1S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]酸(昔多呋韋)038的合成

在反應瓶中加入上步制備的化合物038-9 1.29g(3.36mmol)和濃氨水5ml,于室溫攪拌反應3h,應畢,將反應液減壓濃縮得白色固體,加水3ml溶解,慢慢在攪拌下加入濃鹽酸調至PH3.5,室溫攪拌反應5h.減壓濃縮得白色固體0.82g,用甲醇重結晶,得白色固體0.66g,收率84%,mp261 oC (分解)。

 

 

用途

本品為開環核苷酸類似物,是抗巨細胞病毒(CMV)新藥,對人CMV很強的抑制作用,活性是更昔洛韋(Ganciclovir)的10余倍;對其他皰疹病毒,如I型和II型單純皰疹病毒(HSV-I)、HSV-II)、水痘-帶疹病毒(VZV)、E-B病毒、皰疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳頭瘤狀病(HPV)亦有很強的活性.本品與膦甲酸鈉(Foscanet sodium)、阿昔洛韋(Aciclovir)以及齊多夫定(Zidovudine)合用有加成或協同效應.作用機制是在細胞胸苷激酶的作用下轉化為活性代謝物單磷酸酯、二磷酸酯及磷酸膽堿的加成物，這些活性物抑制DNA聚合酶,競爭性地抑制脫氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合人病毒的DNA,緩DNA成,并使病毒DNA去穩定性,從而抑制病毒復制.因本品活性形態受細胞酶而不是病毒酶的作用,故病毒的突變不會使本品產生耐藥性.臨床上本品用于治療敏感病毒引起的感染,如CMV視網膜炎、AIDS患者黏膜及皮膚HSV-I型和HSV-II型感染、乳頭狀瘤病毒感
染等。本品毒性小，但有一定腎毒性，與丙磺舒合用可降低其腎毒性。

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

[1] Merck Index. 13th :2291. [2] Snoeck R,et al.Antimicrob Ag Chemother,1988,32:1839. [3] Andrei G,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1992,11:143. [4] Hitchcock M J M,et al.Antiviral Chem Chemother ,1996,7:115-127. [5]謝慶元等。國外醫學：藥學分冊，2003，30：351-355. [6]吳劍波等。國外醫學：皮膚性病學分冊，2005，31：3-5. [7]陳歷勝等，國外醫學：合成藥、生化藥、制劑分冊，1998-11：28-31. [8] 羅明生主編，現代臨床藥物大典。成都：四川科學技術出版社，2001-149. [9] 周偉澄主編。高等藥物化學選論。北京：化學工業出版社，2006：175-176. [10]EP,253412.1988. [11]US,5142051.1992 [12]Bronson J J ,et al.Nucleosides Nucleotides,1990,9:745-769 [13]Brodfuehrer P R,et al.Tetrahedron Letters,1994,35:3243-3246. [14]Perry C M.Drugs,1998,56:115-116. [15]HOLY A A.Collect Czech Chem Commun,1982,47:2786-2789. [16]白銀娟等，應用化學，2002，19：409-415. [17]魏東升。化學工程師，2004(1):63-64. [18]張勇等。沈陽藥科大學學報，2001，18：95-97. [19] 王瑾等。有機化學，2005，25：738-740. [20]Broson J J,et al.J Med Chem,1989,32:1457-1463. [21]劉劍峰等。中國藥物化學雜志，2007，17：41-43，46. [22] 尤啟冬等主編，手性藥物—研究與應用。北京：化學工業出版社，2004：273-274

備注

暫無

表征圖譜