氯諾昔康 Lornoxicam

編號系統

CAS號：70374-39-9

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：橙色至黃色結晶

2.熔點：225~230

毒理學數據

急性毒性LD50小鼠,大鼠,兔子,狗,猴(ml/kg):全部>10口服.

生態學數據

暫無

分子結構數據

暫無

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:2.1

2.氫鍵供體數量:2

3.氫鍵受體數量:7

4.可旋轉化學鍵數量:2

5.互變異構體數量:8

6.拓撲分子極性表面積136

7.重原子數量:23

8.表面電荷:0

9.復雜度:634

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1. 2,5-二氯噻吩(Ⅰ)用氯磺酸在氯化亞砜存在下進行氯磺化反應,得到磺酰氯(Ⅱ).接著和甲胺在氯仿中?；?得到磺酰胺(Ⅲ).再和二氧化碳及丁基鋰在乙醚中進行羧化反應,得到羧酸(Ⅳ).(Ⅳ)先和五氯化磷作用,再加入甲醇,酯化得到羧酸酯(V).(V)在二甲基甲酰胺中,氫化鈉存在下,和碘乙酸甲酯反應,生成叔胺(犞犐).再在甲醇鈉作用下,環合得到噻嗪衍生物(Ⅶ).最后和2-氨基吡啶,在二甲苯中回流,得氯諾昔康.

2,5-二氯噻吩-3-磺酰甲胺的制備

在反應瓶中加入氯磺酸123g(1.055mol)和亞硫酰氯10g(0.084mol),在冰浴冷卻下降溫至5oC,然后在攪拌下小心慢慢加入2,5-二氯噻吩(市售試劑)64.7g(0.422mol),反應混合物必須要保持<7oC,在加料過程中有大量氣體逸出,加畢,將反應液于15 oC攪拌反應1.5h.反應液變成淡紅色溶液后,將其傾入碎冰中,混合物再攪拌數分鐘,則生成的磺酰氯化合物大塊結晶被分散.除去過量的冰后,抽濾,用蒸餾水洗濾餅,壓干,得微紅色磺酰氯化合物粗品,將其溶于二氯甲烷400ml,用無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮回收溶劑.剩余物再真空抽干除凈溶劑,于-20 oC下冷藏,則2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯形成結晶磺酰氯化合物,不經進一步純化直接用于下步反應.如將其用石油醚重結晶后25~27oC.

在反應瓶中加入氯仿350ml和磺酰氯化合物53.3g,攪拌溶解,于20oC攪拌下通入干燥的甲胺,直至反應液呈堿性.將反應混合物再在室溫下攪拌反應1.5h,然后用0.5mol/L鹽酸提取數次,有機相用無水NaSO4干燥,過濾,濾液真空濃縮,得到的油狀物置于冷藏室(冰箱)低溫固化結晶.所得結晶用150ml四氯化碳重結晶,過濾出的結晶于真空干燥器40oC下干燥,得2,5-二氯噻吩-3-磺酰甲胺白色針狀結晶,mp59~61oC.

3. 5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸的制備

在反應瓶中加2,5-二氯噻吩-3-磺酰甲胺25g(0.102mol)和干燥的乙醚150ml(之前反應瓶要用干燥N2置換空氣和清洗干凈),在攪拌下,連續N2保護下于1h內慢慢滴加正丁基鋰[16.27(0.254mol)] 的乙醚(200ml)溶液,滴畢,將反應混合物加熱至沸,則有白色沉淀析出,并逐漸變成灰色,此時開始攪拌回流反應5h.冷至25oC,向懸浮液中通入干燥的CO2氣體30min,并連續攪拌.通氣畢,將反應液傾入200ml水中,然后加入濃鹽酸,直至其水相呈強酸性反應.水相用乙醚提取,合并全部乙醚相,用5%NaHCO3溶(30ml×3)提取.合并NaHCO3提取液相,用濃鹽酸酸化至pH1~2,400ml乙醚提取.其乙醚相用無水MgSO4干燥,過濾.濾液濃縮,得淡黃色粗制品結晶,用冰醋酸重結晶得純化的5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸.

4. 5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯的制備

在反應瓶中加入干燥的氯仿150ml和5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸9g攪拌懸浮混合,然后加入五氯化磷8.52g,將溶液加熱至35 oC,15min后其混合液變澄清,該過程必須防止高溫,否則參加反應原料會發生閉環反應.共攪拌反應20~30min后,停止加熱,再滴加入干燥甲醇25ml.滴畢,將反應液加熱至沸,攪拌回流10min.冷卻,氯仿相用少量的NaHCO3溶液洗滌數次,用水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液真空濃縮,研磨所得的剩余油狀物,得結晶,用甲醇重結晶得5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯,mp103~104 oC.

5. 5-氯-3-(N-甲氧基羰基亞甲基- N-甲基)氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯的制備

在反應瓶中加入DMF700ml,將懸浮于礦物油中的NaH(55%)9.7g,用干燥苯洗滌后迅速加入,在N2保護下滴加5-氯-3-甲氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯60g溶于干燥的DMF(525ml)溶液,控制滴加時的溫度0 oC,在1h內滴加完并連續攪拌.加畢,繼續攪拌20min.于0~5 oC2h內攪拌滴加碘乙酸甲酯44.5g溶于無水DMF(65ml)溶液.滴畢,在室溫進行攪拌反應,直至反應液呈中性(用潮濕試紙檢測).將反應液真空濃縮(真空度近似于133.322Pa), 剩余物加入0.5mol/L鹽酸400ml和二氯甲烷400ml,充分攪拌,靜置分相.水相用少量二氯甲烷提取,合并有機相,用5%NaHCO3溶液洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液真空濃縮,得剩余物結晶,用乙醇重結晶,得5-氯-3-(N-甲氧基羰基亞甲基- N-甲基)氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯50g, mp103~104 oC.

6. 6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的制備

在反應瓶中加入二烷140ml和粉狀甲醇鈉5g,攪拌混合,加入5-氯-3-(N-甲氧基羰基亞甲基- N-甲基)氨基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯32g(0.096mol),升至50 oC,在該溫度攪拌反應5h.冷卻,倒入2mol/L鹽酸300ml和二氯甲烷160ml中,充分攪拌后分相,水相用(20ml×2)二氯甲烷提取,合并有機相.用10%乙酸鈉水溶液(100ml×2)、10%Na2CO3溶液(80ml×2)洗滌有機相,析出大量黃色固體.過濾,濾餅轉入水100ml和CH2Cl2 160ml組成的混合液中,劇烈攪拌分散后,用濃鹽酸酸化至pH2,分層,取有機相,用無水Na2SO4干燥.過濾,濾液濃縮至干后用甲醇60ml浸泡,過濾,干燥,得淺黃色晶體6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物22.4g,收率77.2%(文獻[3,4]報道mp200~203 oC,收率24.2%)mp200~202 oC.

7. 氯諾昔康的合成

在反應瓶中加入二甲苯150ml和6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物16g(0.052mol),在N2保護下攪拌回流,并不斷通入新鮮N2以夾帶走生成的甲醇,于3h內滴入2-氨基吡啶的DMF-二甲苯溶液[2-氨基吡啶6.4g(0.068mol)溶于DMF15ml和二甲苯15ml混合液].滴畢,緩慢蒸出二甲苯約500ml.冷卻析晶,過濾,干燥后得土黃色固體16.8g, 用二烷重結晶得亮黃色晶體氯諾昔康16.1g,收率83.7%,mp223~227 oC.(分解)(文獻[3,4]報道mp225~230 oC)

用途

1.非甾體抗炎鎮痛藥.通過阻斷環狀氧合酶來抑制前列腺素的合成,但對酯質氧合酶無作用.

2.本品為選擇性環氧合酶抑制劑類非甾體抗炎鎮痛藥.通過阻斷環氧合酶來抑制前列腺素合成,但對酯質氧合酶無作用.本品的特點是抑制環氧合酶的作用比替諾昔康)吡諾昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸強100倍,抑制炎痛比替諾昔康強10倍,副作用較輕微,耐受性更好.臨床主要用于風濕性和類風濕性關節炎、骨關節炎,也用于神經炎、神經痛、急性風痛、術后疼痛等,療效優于替諾昔康等.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:5603. 【2】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:250. 【3】 US,4180662.1979. 【4】 DE,2838851.1979. 【5】 陳望忠.國外醫學---藥學分冊,1997,24:168-171. 【6】 樊偉明等.中國醫藥工業雜志,2002,33:365-366. 【7】 鄭艷彬等.國外醫藥:合成藥,生化藥,制劑分冊,2001,22:166-169.

備注

暫無

表征圖譜