利培酮 Risperidone

編號系統

CAS號：106266-06-2

MDL號：MFCD00274576

EINECS號：暫無

RTECS號：UV1164800

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.      性狀：粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點（oC）：170

5.      沸點（oC,常壓）：未確定

6.      沸點（oC，48mmHg）：未確定

7.      折射率(n20/D)：未確定

8.      閃點（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：未確定

10.   自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.   蒸氣壓（mmHg,20oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：未確定

毒理學數據

1、急性毒性：雄小鼠經靜脈LD50：29.7mg/kg;雌小鼠經靜脈LD50：26.9mg/kg;雄大鼠經靜脈LD50：34.3mg/kg;雌大鼠經靜脈LD50：35.4mg/kg;雄狗經靜脈LD50：14.1mg/kg;雌狗經靜脈LD50：18.3mg/kg;雄小鼠經口LD50：82.1mg/kg;雌小鼠經口LD50：63.1mg/kg;雄大鼠經口LD50：113mg/kg;雌大鼠經口LD50：56.6mg/kg;雄狗經口LD50：18.3mg/kg;雌狗經口LD50：18.3mg/kg

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、摩爾折射率：111.74

2、摩爾體積（cm³/mol）：296.8

3、等張比容（90.2K）：793.6

4、表面張力（dyne/cm）：51.1

5、介電常數：無可用的

6、極化率（10^-24cm³）：44.3

7、單一同位素質量：410.211804 Da

8、標稱質量：410 Da

9、平均質量：410.4845 Da

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:2.7

2.氫鍵供體數量:0

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積61.9

7.重原子數量:30

8.表面電荷:0

9.復雜度:731

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

常溫常壓下穩定,避免與強氧化劑接觸. 

貯存方法

密封儲存,儲存于陰涼、干燥的庫房.

合成方法

1. 4-甲酰氯-1-乙酰基哌啶和間二氟苯在三氯化鋁催化下,進行?；?再用鹽酸水解脫去哌啶環上的乙?；?和羥胺反應后再堿催化環合,得到苯并異噁唑衍生物.4.4份該異噁唑衍生物、5.3份3-氯乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮鹽酸鹽、8份碳酸鈉和0.1份碘化鉀,在二甲基甲酰胺中,于85-90℃加熱,得利培酮,收率46%.

2. 1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸的制備

在反應瓶中加入4-哌啶甲酸12.9g(0.1mol)、水90ml和Na2CO310.6g(0.1mol),攪拌溶解,再加入THF90ml和氯甲酸乙酯10.8g(0.1mol)混合液,于室溫下攪拌反應2h.減壓蒸除溶劑,加入水150ml,用濃鹽酸調節pH2至2,用二氯甲烷(100ml×3)提取,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物加石油醚20ml, 攪拌析晶,抽濾,干燥,得白色固體18.4g,收率91.5%,mp68.5~69.8 oC.

3. 1-乙氧甲?；?4-哌啶甲酰氯的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物18.4g(0.092mol)和二氯亞砜19.5g(31.94g,0.268mol),室溫下攪拌反應6h. 減壓蒸除過量的二氯亞砜,得色油狀物1-乙氧甲?；?4-哌啶甲酰氯20.0g, 收率99.3%.

4. 2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮的制備

在反應瓶中加入無水三氯化鋁12.1g(0.091mol) 和上步制備的化合物1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯20.0g(0.091mol),攪拌均勻后,慢慢滴加1,3-二氟苯36g(0.365mol),滴畢,加熱回流反應2h.冷至室溫,減壓蒸除1.3-二氟苯,緩慢倒入200g冰水中,二氯甲烷(200×3)提取,并有機層,無水NaSO4干燥.過濾,濾液減壓蒸出二氯甲烷,剩余物干燥,得淺黃色油狀物2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲?；?4-哌啶基)甲酮19.6g,收率72.5%.

5. 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲?；?4-哌啶基)甲酮19.6g(0.066mol)和濃鹽酸70ml,攪拌回流反應15h.冷卻至室溫,用二氯甲烷(300ml×3)洗滌反應液.分出水層,減壓蒸出水,加入異丙醇30ml,攪拌后過濾,濾餅干燥,得白色固體2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽13.2g,收率76.5%,mp204.5~206.3 oC.

6. 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟的制備

在反應瓶中加入上步制備的化合物2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽13.2g(0.050mol)、鹽酸羥胺10.5g(0.151mol)和95%(積分數)乙醇100ml攪拌下加入三乙胺13.9g(0.1mol),加熱至回流,攪拌回流反應3h. 反應畢,冷至室溫,析出固體,抽濾,濾餅干燥,得白色固體2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟11.4g,收率82.4%,mp256.8~258.4 oC(分解).

7. 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異唑鹽酸鹽的制備

在反應瓶中加入KOH11.5g(0.206mol)和水35ml,攪拌溶解,再加入乙醇40ml和上步制備的化合物2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟11.4g(0.041mol),攪拌回流反應4h.冷卻至室溫,減壓蒸除溶劑,剩余物加水120ml,用甲苯(800ml×3)提取,合并提取液,水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除甲苯,剩余物干燥,得灰白色固體8.7g.將其用正己烷重結晶,得白色固體7.6g,收率84.2%.將其用甲醇76ml溶解,攪拌下滴加飽和氯化氫的甲醇溶液,滴至pH3,析出白色固體,過濾,得白色固體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異唑鹽酸鹽7.7g,收率73.2%,mp1686~170.4 oC.

8. 3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(利培酮) 的合成

在反應瓶中加入上步制備的化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異唑鹽酸鹽7.7g(0.030mol)、碘化鉀1.2g(0.007mol)、無水Na2CO3 12.7g(0.120mol)、3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮6.8g(0.030mol)和DMF130ml,攪拌加熱至90 oC,在該溫度下保溫攪拌反應10h. 冷卻至室溫#倒入350ml冰水中,靜置,抽濾,濾餅用水洗滌,抽干,干燥,得淺黃色固體10g,將其用乙醇/水重結晶,得白色固體3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(利培酮)8.6g,收率69.9%,mp168.7~170.3 oC.

用途

有5HT2受體和D2受體的拮抗作用.用于急慢性精神分裂癥.

本品是一種苯并異唑的哌啶)嘧啶衍生物,為抗精神病藥物.利培酮通過拮抗多巴胺D2和5-HT2受體而治療精神分裂癥.它對D2、5-HT2、腎上腺素-a1和腎上腺素-a2以及組胺H1受體具有高親和力(Ki值為0.12~7.3nmol/L),對5-HT1A、5-HT1C和5-HT1D受體具有中低等親和力(Ki值為47~253nmol/L),對D1受體和氟哌啶醇敏感性δ受體具有弱親和力(Ki值為620~800nmol/L),對膽堿能毒蕈堿受體、β1和β2受體無親和力.臨床上本品被廣泛用于治療各型精神分裂癥,療效優于傳統抗精神病藥,對陽性癥狀和陰性癥狀都有效,而且患者錐體外系副作用(EPS)發生率低于傳統抗精神病藥,患者對該藥的耐受性及依從性均較好.本品口服
吸收良好,且不受食物影響.

安全信息

危險運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3

危險品標志：有毒

安全標識：S28 S36 S45

危險標識：R25

文獻

【1】 Merck Index.13th:8316. 【2】 Janssen P A J,et al.J Pharmacol Exp Ther,1988,244:685. 【3】 Leysen J E,et al.J Pharmacol Exp Ther,1988,247:661. 【4】 Gelders Y G,et al.Pharmacopsychiatry,1990,23:206. 【5】 Livingston M G,et al.Lancet,1994,343:457-460. 【6】 Grant S,et al,Drugs,1994,48:253-273. 【7】 Green B,Curr Med Res Opin,2000,16:57-65. 【8】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:283. 【9】 張繼志.國外醫學:精神病學分冊,1995,22:137-139. 【10】 趙利國.中國療養醫學,2001,10:21-21. 【11】 EP,196132.1986. 【12】 US,4804663.1989. 【13】 偉澄主編.高等藥物化學選論.北京:化學工業出版社,2006：409. 【14】 Strupczewski J T,et al.J Med Chem,1985,28:761-769. 【15】 ES,2050069.1994. 【16】 Hermecz I,et al,Synthesis,1984(2),:152-158. 【17】 US,4219649.1980. 【18】 WO,200185731.2001. 【19】 陸學華等.中國藥物化學雜志,2007,17:89-91.

備注

暫無

表征圖譜